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干货 | 中欧抗类权利要求的规定比较浅析

2021-05-14 10:02 · 作者:知产力   阅读:8160

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image.png在专利实践中,如果涉及线性表位的肽能够作为实体用于制备抗体,则属于专利保护的客体。


作   者 | 高颖  中国计量科学研究院
           张红  国家知识产权局专利检索咨询中心
           欧阳石文  北京商专永信知识产权代理事务所
           刘  中国计量科学研究院

编   辑 | 白战堂


摘 要:本文针对抗类权利要求,比较了新版《欧洲专利局审查指南》与我国现行《专利审查指南》中的规定,并结合实际专利审查和代理实务操作进行对比分析,并介绍创造性判断的实例。总体来说,欧洲专利局的审查指南关于抗体方面的规定更预先详细一些,比较可知,除杂交瘤限定的抗体外,对于使用结构限定、靶标抗原限定、靶标抗原及抗体功能特性限定、表位限定、功能和结构特点限定、以及制备方法限定的抗体,欧专局新指南的规定与我国现行指南的规定及专利实务操作存在一些不同。


关键词:抗体;欧洲专利局审查指南;专利审查指南




引言



常规抗体是由血浆B细胞自然产生的大的Y形蛋白质,由两条相同的轻链和两条相同的重链组成,两者都含有可变和恒定的结构域。抗体是通过含有抗原互补决定区(CDR)的抗原结合区可以结合特定的靶标抗原[1]。常见的抗体类型有抗体变体、抗体片段、双特异性或多特异性抗体、抗体融合产物。随着科技进步,新的抗体形式如重链抗体也已研发出来,纯重链抗体仅由两个相同的重链(具有可变和恒定的结构域)组成,抗原结合区由一个具有三个CDR的单可变结构域组成。2021年3月1日,新版《欧洲专利局审查指南》(Guidelines for Examination in the European Patent Office,以下简称“EPO指南”)发布并于同日起正式生效实施,其中新增了G部分第二章第5.6节内容,其中重点关注了抗体的审查问题。2021年1月15日,国家知识产权局正式施行的新版《专利审查指南》(以下简称“中国指南”)中,也对单克隆抗体专利审查标准做出完善。本文重点对EPO指南的有关条文进行梳理,与我国指南的规定进行比较,并结合实际专利审查和代理实务操作进行对比分析,并重点介绍创造性判断的实例。



1.抗体的限定方式比较


EPO指南中明确规定了对抗体的限定的8种方式:(a)抗体的结构(氨基酸序列);(b)编码抗体的核酸序列;(c)引用靶标抗原;(d)靶标抗原和其他功能特征;(e)功能和结构特征;(f)制备过程;(g)表位;(h)由产生抗体的杂交瘤来定义。以下分别阐述。


1.1 由结构限定的抗体


EPO指南规定,对于常规抗体,为确定结构的独特性和结合的特异性,至少需要轻链和重链的每个可变域的三个CDR,共计六个CDR来限定才能满足EPC第84条要求。如果常规抗体由少于6个CDR的序列定义,则该权利要求将依据专利法第84条被驳回,因为它缺少必要技术特征。只有当实验证明六个CDR中的一个或多个不与靶标表位相互作用,或者涉及一种特定抗体格式而能够以更少的CDR识别表位,则由少于6个CDRs限定其结构的抗体才被认为符合EPC第84条要求。


在我国专利实践中,对于结构限定的抗体权利要求,允许使用“包含6个CDR+抗原/表位”等开放式限定,但CDR序列本身要求写成封闭形式。如果仅仅限定重链三个CDR,甚至两个或者一个CDR,则由于认为无法预测其他CDR的具体结构对单克隆抗体整体性能的影响,抗体是否能够结合特定抗原难以预期的,这样撰写的权利要求不能得到说明书的支持。同时,也不允许使用添加、缺失和/或取代以及同一性等方式对CDR序列限定,除非申请人能提供足够明确的证据证明进行上述限定后得到的抗体仍能实现所要求的功能和达到所述的效果。对于单克隆抗体,如果FR 区是主要的发明点,则除了限定 6 个 CDR 外,通常还应当限定 FR 区的结构特征。


国内案例:复审决定第80566号[2]。在该案中,审查员认为对于所请求保护的抗体必须同时限定完整的抗体重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列(包括CDRs和FRs的氨基酸序列),才能确保所述抗体能结合特定的抗原。因此,权利要求1概括了过大的范围,得不到说明书的支持,驳回了该申请。在复审程序中,复审决定认为,在FR区和CDR区之间有几处相互作用点,起到了抗体结合抗原的构象稳定作用,如果失去这些作用点,能够导致降低甚至失去抗体对抗原的结合力,结合本申请所要解决的技术问题以及效果实施例显示出的本申请抗体可变区的整体作用,包括FR在其中发挥的应有的作用,但在说明书没有进一步提供FR区改变后抗体或其片段依然同相应的抗原结合的试验数据的情况下,对于所要求保护的抗体或其结合片段应同时限定完整的抗体重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列(包括CDRs和FRs的氨基酸序列),才能确保所述抗体能结合特定的抗原。


1.2 通过靶标抗原、靶标抗原及抗体的功能特征来限定


EPO指南中规定,抗体可以由其结合的抗原来进行功能性限定,前提是所述抗原在权利要求书中进行明确的限定。如果抗原由蛋白质序列定义,则不能使用序列可变性和开放语言来限定抗原(例如,一种抗原包含…)。否则,该权利要求的主题将被视为对任何已知抗体缺乏的新颖性,因为现有抗体有可能结合到目标抗原的未限定的区域。可接受的通过抗原来限定的抗体权利要求的措辞有:


–结合到X的抗体;

–抗X的抗体;

–与X反应的抗体;

–抗原X的特异性抗体,或

–结合到由SEQ ID. NO:y所示的抗原X的抗体。


抗体也可以通过其与明确限定的抗原的结合特性与否定性特征组合来进行限定,例如:“与抗原X结合而不与抗原y结合的抗体”。


除了通过其结合靶标抗原的功能性限定,抗体权利要求还可以通过抗体进一步特性的功能性特征来表征,例如结合亲和力、中和特性、诱导凋亡、受体的内化,受体的抑制或激活。如果抗体仅通过功能特征来限定,而现有技术以能够实施的方式公开了使用免疫和筛选程序来获得针对相同抗原的抗体,所述抗体也具有所限定的特性,则推定现有技术的抗体固有地具有与请求保护的抗体相同的功能特性,则所述权利要求缺乏新颖性。另一方面,如果抗体是由不常见的参数来限定的,则必须注意这些参数并不能掩盖其缺乏新颖性的缺陷。在这两种情况下,新颖性的举证责任都由申请人承担。如果抗体仅由功能特性来限定,则必须仔细评估该申请是否以所请求保护的整个范围都能实现的方式被公开,以及该功能定义是否使得本领域技术人员清楚地确定该权利要求的限定。


根据中国指南第二部分第十章第9.4.1节规定[3],如果抗原A是新的,那么抗原A的单克隆抗体也是新的。但是,如果某已知抗原A’的单克隆抗体是已知的,而发明涉及的抗原A具有与已知抗原A’相同的表位,即推定已知抗原A’的单克隆抗体能与发明涉及的抗原A结合,抗原A的单克隆抗体的发明不具备新颖性。也就是说,如果本领域技术人员无法将请求保护的单抗与现有技术中公开的单抗区分开,则推定请求保护的单克隆抗体不具有新颖性,除非申请人能够根据申请文件和/或现有技术证明,权利要求请求保护的抗体与现有技术公开的抗体的确不同[4]。


1.3 采用表位来限定


EPO指南中规定,抗体也可由其表位来定义,即抗原上的能被抗体特异识别和结合的一段或一组特定氨基酸。然而,由于以这种方式定义的抗体不易与结合到同一抗原的已知抗体进行比较,因此适用与功能特征限定相同的原则。如果表位是“线性表位”(即抗体与抗原上的连续氨基酸相互作用),则需要使用封闭性术语将其定义为明确限定的片段(例如表位由......组成)。如果表位是“非线性”或“不连续的”(即抗体与抗原的一级氨基酸序列的多个不同片段相互作用),则需要对表位的特定氨基酸残基进行明确限定。在权利要求中还必须指明确定这种不连续表位的方法,并且申请中必须公开的程度以使得本领域技术人员能够实现的方式来确定是否有其他抗体结合该表位。申请中还必须使生产过程中排除与同一表位结合的额外抗体的过度负担。


我国的专利审查指南中对此并未详细规定,在专利实践中,如果涉及线性表位的肽能够作为实体用于制备抗体,则属于专利保护的客体。如果说明书中明确记载了抗原表位肽,或结合载体蛋白具有免疫原性,能够刺激生物体产生针对所述抗原表位肽的抗体时,则权利要求撰写撰写成 “一种抗原表位肽,其氨基酸序列如 SEQ ID NO:1 所示” 的形式可以被接受。


国内案例:申请号CN201811117340.7。说明书中明确记载了靶向BCMA蛋白的抗体可特异性结合BCMA蛋白,并可用于制备靶向BCMA蛋白的嵌合抗原受体T细胞的技术效果。也就是说说明书中明确记载了所述抗原表位肽,或结合载体蛋白具有免疫原性,能够刺激生物体产生针对所述抗原表位肽的抗体。因此,权利要求1采用限定重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列和轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列的撰写方式可以被接受。


进一步的,如果权利要求请求保护的是抗原的氨基酸序列上不同位点氨基酸构成的构象表位肽,如果采用由抗原 A 的氨基酸序列上第 X、X、X、X位的氨基酸构成的构象表位肽,则由于这些不同位点氨基酸无法形成单独的分子实体,仍然属于信息的描述,不属于专利法第二条第二款规定的发明。


国内案例:申请号CN201510590735.9。权利要求1要求保护的一种携带构象表位的重组蛋白就是构象表位肽的撰写方式,其整合入结构骨架的外源构象表位肽段W替换和/或插入霍乱毒素(CT)B亚基(CTB)中P1位至P2位的肽段T1,其中,P1为54、55、56、或57位,而P2为58、59、60或61。这些不同位点氨基酸无法形成单独分子实体用于刺激对象产生有效抗体,而关键作用的氨基酸空间位置改变,会导致蛋白质空间结构与生物学活性或功能的巨大变化,从而使得免疫原性并不相同,相似的抗原设计是否能有效激发机体也依赖于相应的实验才能得到验证,因而任何对序列的改变如“插入”序列或包括其他结构域的氨基酸序列,必然会引起抗原表位位置的变动,不一定能够刺激免疫对象产生抗体,其免疫原性是本领域技术人员无法预期的。因此,权利要求1上述撰写方式不符合专利法第二十六条第四款的规定。


1.4 通过功能和结构特点来限定


EPO指南规定,抗体也可以由功能特性和结构特征来共同来限定。当与明确的功能特征组合来限定时,请求保护的抗体可以通过可变结构域或CDR的序列少于100%的序列同一性来进行限定。当与明确的功能特征结合时,可以声称具有两个可变结构域或CDR的序列特征的抗体具有小于100%的序列同一性。


我国专利审查指南针对抗体并无类似特别的规定。在专利实践中,如果采用可变结构域或CDR的序列少于100%的序列同一性来进行限定抗体,通常是不被允许的。在我国,产品权利要求应当尽量避免使用功能或者效果特征来限定发明。只有在某一技术特征无法用结构特征来限定,或者技术特征用结构特征限定不如用功能或效果特征来限定更为恰当,而且该功能或者效果能通过说明书中规定的实验或者操作或者所属技术领域的惯用手段直接和肯定地验证的情况下,使用功能或者效果特征来限定发明才可能是允许的。也就是说,产品权利要求通常需要以产品的结构特征来限定。在我国的审查实践中,对于抗体相关的权利要求,审查员通常会要求限定抗体的序列结构。对于通过功能限定的抗体,专利审查实践中通常会采用比较严格的审查标准。


1.5 通过制备方法来限定


EPO指南规定,抗体可以通过其制备方法来定义,即通过使用明确限定的抗原免疫非人类的动物的方法或通过用于产生抗体的特定细胞系来进行限定。然而,基于由包含与所定义序列小于100%一致性的序列的抗原免疫的这种通过制备方法限定的产品不符合EPC第84条,因为这种变体导致通过免疫程序获得的抗体的范围是不清楚的。


在我国,专利审查指南中虽没有关于制备方法限定的抗体的相关规定,但在实际操作时,仅用制备方法限定的抗体,由于制备的不确定性,本领域技术人员通常无法确认其所概括的所有抗体的结构并都能够解决发明的技术问题以及达到相同的技术效果[5],因此,对于这类权利要求,要慎重考虑其是否能得到说明书的支持。也就是说产品权利要求通常需要以产品的结构特征来限定和表征,通过制备方法限定的抗体,我国审查员在审查实践中通常会采用比较严格的审查标准。


1.6通过杂交瘤来限定


EPO指南规定抗体也可以通过产生抗体的保藏的杂交瘤细胞来限定。这与我国审查指南规定相同。这种限定方式非常清楚,但保护范围相对较窄,只有依赖于特定的杂交瘤细胞的情况下才采取,申请人如果要获得更宽一些的保护范围,一般都尽量避免独立权利要求采取这种限定方式。



2.抗体的创造性判断标准比较


EPO指南中对抗体创造性的判断标准规定,除非申请中表明具有意料不到的技术效果,采取与已知抗原结合的方式限定的新抗体的权利要求主题不具备创造性。当与已知抗体和可实现的抗体相比,具有意料不到的技术效果的例子包括:亲和力提高、治疗活性提高、毒性或免疫原性降低、意外的种间交叉反应性或具有经过验证的结合活性的新型抗体形式。如果创造性依赖于相对于现有技术可获得实施的抗体具有改进的性质,则权利要求中必须表明或者通过引用说明书来表明确定所述性质的方法。如果预料不到的技术效果涉及到结合亲和性,那么决定这种亲和力的常规抗体的结构要求必须包括六个CDR和框架区域,因为框架区域也会影响亲和性。如果新抗体与已知抗体结合相同的抗原,则不能仅仅基于新抗体在结构不同于已知抗体而认可创造性。通过采用本领域现有技术来获得替代抗体被认为是本领域技术人员显而易见的。由此得出的替代抗体的结构,即其氨基酸序列是不可预测的这一事实,并不是认为这些抗体非显而易见的原因(参见T 605/14的第24小节;T 187/04第11小节)。不过,如果本申请克服了生产或制造所要求保护的抗体的技术困难,则抗体可以是具备创造性的。


以EPO指南中的T605/14为例,权利要求1请求保护一种抗体或其抗原结合片段,其包含具有由SEQ ID NO:81定义的序列的可变轻链和具有由SEQ ID NO:79定义的序列的可变重链。对比文件1公开了一种产生完全人抗血管生成素抗体的生产方法,以及筛选比Ang-1/Tie-2相互作用更好的阻断Ang-2/Tie-2相互作用的选择性能的抗体的测试方法,还公开了通过这种方法产生的具有这种特性的几种抗体。当本领域技术人员面临提供一种用于病理性血管生成的抗血管生成素替代抗体的问题时,就能够根据对比文件1公开的方法生产并筛选抗体,进而获得使用常规方法获得所需特性的其他抗体。因此这种抗体的生产是显而易见的。另一个例子是T 187/04,请求保护的抗体结构与已知的抗体结构区别仅在于抗体的非功能区还包含6-18个组氨酸残基,因此不具备创造性。


依据我国专利审查指南第二部分第四章和第十章第9.4.2节、9.4.2.1(6)节中的规定,生物技术领域发明创造性的判断,同样是要通过“三步法”判断发明是否具备突出的实质性特点和显著的进步。需要注意的是,如果抗原是已知的,并且很清楚该抗原具有免疫原性(例如由该抗原的多克隆抗体是已知的或者该抗原是大分子多肽就能得知该抗原明显具有免疫原性),那么仅用该抗原限定的单克隆抗体的发明不具有创造性。但是,如果该发明进一步由分泌该抗原的单克隆抗体的杂交瘤限定,并因此使其产生了预料不到的效果,则该单克隆抗体的发明具有创造性。此种情况主要适用于例如说明书和权利要求书中对单克隆抗体仅使用分泌该单克隆抗体的杂交瘤细胞株表征,而无序列结构表征方式的情形。


在专利实践中,专利局对于单克隆抗体的创造性的审查仍然从解决的技术问题出发,整体上考虑技术方案相对于现有的技术方案是否非显而易见,是否取得了有益的技术效果。预料不到的技术效果仅作为判断创造性的辅助考虑因素。


国内案例:复审决定第245076号[6]。该复审决定是在新指南生效两周后,国家知识产权局依据该审查标准,撤销了此前基于涉案专利申请保护的抗体没有取得预料不到的技术效果而做出的驳回决定。合议组认为:在抗体的创造性判断中,结构特征是首要的考虑因素。如果通过“三步法”可以判断出抗体的结构是非显而易见的,并且取得了有益的技术效果,则所述抗体具备创造性。具体到本申请,权利要求1请求保护的抗PD-1人源化单克隆抗体限定了具体的轻、重链氨基酸序列,所述序列与对比文件1公开的抗PD-1人源化单克隆抗体的轻、重链可变区序列显著不同。本申请实施例3-6证实了人源化单克隆抗体AbB7和AbB8能够与人PD-1特异性结合并诱导T细胞分泌IL2和IFN-γ,具有有益的性能。虽然对比文件1提供了制备鼠源单抗、嵌合抗体及人源化抗体的完整操作步骤,且噬菌体展示等是本领域常规的抗体制备方法,但本领域公知,单克隆抗体的筛选具有很大的随机性,即使结合对比文件1和本领域常规技术手段也不能预期是否能够筛选得到具有特定序列、能够与PD-1特异性结合的具有有益性能的单克隆抗体。也就是说,本领域技术人员根据对比文件1公开的信息,没有足够的动机通过常规技术制备得到本申请权利要求1所述的具有特定氨基酸序列、能够特异性结合PD-1的单克隆抗体。因此,对比文件1没有给出获得本申请权利要求1请求保护的具有有益性能的特定抗体的启示,权利要求1相对于对比文件1与本领域常规技术的结合是非显而易见的。权利要求1因此具备创造性。


由上述复审案例可知,对涉及单克隆抗体的发明,虽然制备方法属于本领域的普通技术知识,但是抗体制备过程本身存在着一定的技术难度和不确定性,导致抗体的筛选具有很大的随机性,抗体结构和功能的对应关系并非明确确定,即使结合对比文件和本领域常规技术手段也并不能预期单抗的某种具体结构或者是抗体的某种特异性的活性。如果现有技术中没有明确的技术启示,使得本领域技术人员有动机采用特定结构获得具有特定活性的抗体,那么权利要求请求保护的抗体就是非显而易见的,具有突出的实质性特点,因而具备创造性。



3.抗体实用性判断标准比较



EPO指南中未对抗体实用性的判断做出特别的规定,意味着遵循通常的规定。在我国专利实践中,如果权利要求请求保护通过杂交瘤技术或噬菌体随机文库展示技术筛选获得特定单克隆抗体的方法,由于上述方法获得特定单克隆抗体的结果具有随机性,不能重复再现,因而通常被认为不具备实用性。



4.结束语


通过上述比较可知,EPO指南经过修改其规定相对较为详细,相比而言我国的专利审查指南规定虽经修改但仍然相对粗略一些。而基于抗体类发明的特殊性,对其规定相对细化是必要的。从我国专利实践的总体来说,对于抗体类发明,要获得较宽的保护范围来说是比较难的,这与我国专利审查实践对于权利要求应当以说明书为依据的把握偏严格是相关的。因此,在起草这类发明时,原始申请文件的保护范围还是应当采取较宽的范围,虽最终在我国获得的保护范围可能窄一些,但如果要到EPO或其他国家寻求专利保护,可能获得相对宽一些的保护范围。


抗体药物是医药企业行业中最具前景的领域之一,具有十分广阔的发展空间和可观的市场,我国政府也先后颁布多项政策以鼓励和支持抗体药物产业发展。抗体类专利大多是针对特定靶点的生物药,如何采用专利手段对抗体药物进行合理保护,获得状态稳定、保护范围合理的专利权对整个产业发展具有至关重要的意义。探究中国和EPO的专利审查策略和司法实践,是为抗体药物相关发明寻求专利保护的必经之路,同时能够帮助中国抗体类药物打开国门走入世界市场做好专利布局打下基础。这也是本文的出发点,期望能给读者一些启发或借鉴。


参考文献


[1] 欧洲专利局. Guidelines for Examination in the European Patent Office[M]. 2021, https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/guidelines/e/index.htm

[2] 国家知识产权局专利复审委员会. 复审请求审查决定(第80566号)[Z]

[3] 国家知识产权局.专利审查指南2010: 2019年修订[M]. 北京: 知识产权出版社, 2020, 288-318.

[4] 曹克浩, 杨莹跃. 医药化学领域中对现有技术公开程度的考量[J]. 专利代理, 2019(2), 40-43.

[5] 郝攀, 赵硕. 抗体药物专利审查标准的分析与建议[J]. 中国发明与专利, 2019(16), 7-12, 28.

[6] 国家知识产权局专利复审委员会. 复审请求审查决定(第245076号)[Z]



(本文仅代表作者观点,不代表知产力立场)

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